氢气在呼吸系统疾病治疗中的应用

图形摘要

1. 引言

氢气因其在治疗多种疾病方面的潜力，在现代医学中受到越来越多的关注。它具有独特的抗氧化特性[1]，不仅是一种高选择性的自由基清除剂[2,3]，还能诱导内源性解毒酶的产生，这些酶在关键转录因子水平上发挥作用。这些广泛的抗氧化特性有助于其抗炎和抗凋亡活性，在动物模型和人类治疗中可能缓解与多种疾病相关的许多症状[4,5,6]。理论上作为惰性气体的氢气，已成为一种具有广泛潜在应用的有前途的治疗剂。

氢气（H₂）是一种无色、无臭、无味的气体，水溶性差。在室温下，其最大浓度约为0.78 mM（≈1.6 mg/L），每3分钟损失约2–5%[7]。在正常条件下，由于其高解离能，其反应性可忽略不计，因此被归类为惰性气体。因此，它在欧盟被批准作为食品添加剂[8]。它由肠道微生物群的细菌通过降解低聚糖产生（并消耗）[9,10]，而哺乳动物缺乏该过程所需的特定酶（氢化酶）。参与这一过程的最主要细菌门是厚壁菌门和拟杆菌门，其中包括厌氧梭菌属物种[9,10,11,12]。

自1783年安托万·拉瓦锡发现氢气以来，长期以来氢气一直被认为是一种没有显著生物活性的惰性气体。这种观念在1888年发生了变化，当时H₂首次被用作内脏疼痛的诊断工具[13]。直到1944年，深海潜水员才使用氢气与氧气以96%:4%的比例混合而成的Hydrox气体混合物来预防减压病，并允许潜水至500米的深度[14]。

后来，在1975年，进行了关于高压氢气可能用于治疗动物癌症的初步观察[15]。尽管有这些观察结果，但氢气一直被忽视，直到21世纪初，关于H₂的抗炎[16]和抗氧化[3]特性的首批出版物问世，氢气在医学中的应用进入了一个新时代。

从那时起，已经发表了数百篇论文，探索氢气在医学、兽医学和人类健康各个领域的应用。这些研究涵盖了广泛的主题，包括炎症性疾病的辅助治疗、癌症治疗，甚至预防运动员的肌肉疲劳、改善皮肤质量或治疗常见的宿醉。在最近的COVID-19大流行期间，H₂作为一种潜在的治疗剂受到了相当大的关注。

在过去的二十年中，已经发表了许多优秀的综述，重点关注H₂作用的潜在机制[1,3,5,6]以及氢气在各种疾病中的潜在应用[4,17,18,19,20,21]。大多数关于呼吸系统疾病的综述都包括氢气在一种特定疾病中的应用研究：癌症[22,23,24,25,26,27,28]、脓毒症相关肺损伤[29,30]或COVID-19[31,32]。只有一篇综述关注几种呼吸系统疾病[33]。另一方面，我们的文章不仅收集和描述了氢气在最常见的肺部疾病（哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺癌和肺损伤）中的应用研究，还包括过敏和呼吸道感染（图1）。此外，本综述还更新了上述文章[33]中未包括的研究以及最新研究，并简要总结了H₂与呼吸系统相关的作用机制。本综述涵盖了动物研究，包括初步研究、综述、仅在细胞培养上进行的研究论文、病例报告、观察性研究和临床试验。许多研究缺乏结论性结果或统计效力。因此，它们应被视为初步结果或观察结果，以激励其他研究人员进行进一步的研究。

图1. 已证实氢气具有活性的最重要呼吸系统疾病。已证实氢气（H₂）具有治疗效果的主要呼吸系统疾病，包括肺纤维化（PF）、肺动脉高压（PH）、脓毒症、急性肺损伤（ALI）以及哮喘、COPD或癌症等其他疾病。

2. 氢气的作用机制

2.1 氢气的抗氧化活性

H₂的抗氧化活性基于两个过程：直接清除毒性最强的活性氧和氮物种（ROS/RNS）、羟基自由基（•OH）和过氧亚硝酸盐（ONOO−），以及间接调节解毒酶和途径（图2）。

图2. 氢气（H₂）可通过直接清除ROS、稳定线粒体活性、上调保护酶（SOD、HO-1）和抗氧化途径，以及下调产生活性氧的酶（NADPHox、iNOS）来发挥细胞保护作用。H₂具有双重机制——直接清除和酶调节（在BioRender中创建。Pan, I. (2025) https://BioRender.com/qbvn8pb 访问时间：2025年4月11日）。

羟基自由基是一种特别有效的活性氧，其反应性约为超氧阴离子（O₂−）的100倍[25]。已证明它可氧化DNA并诱导脂质过氧化过程，导致产生氧化应激标志物，如4-羟基-2-壬烯醛（4HNE）、丙二醛（MDA）[34]和8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG），后者是氧化DNA损伤的标志物[35]。

过氧亚硝酸盐是参与亚硝化应激过程的最强RNS之一，包括蛋白质内酪氨酸残基的硝化。这一过程导致蛋白质功能随后恶化，导致细胞坏死或凋亡[36]。

氢气已被证明可以选择性中和•OH和ONOO−，而对其他生物活性自由基如超氧阴离子（O₂−）和过氧化氢（H₂O₂）没有任何反应性[1,3]。因此，H₂不会破坏生理代谢氧化还原反应。

氢气活性的一个重要领域与其在维持线粒体膜电位中的作用有关，部分是通过降低氧化还原酶活性，从而防止其消散。这反过来又导致线粒体细胞色素