疲劳综合征用氢简述
弗雷德·弗里德伯格D1*以及泰勒·W·勒巴伦D2.3
1美国组约州斯托尼布鲁克市斯托尼布鲁克大学健康科学中心精神病学与行为健康系，2美国犹他州锡达城南犹他大学运动学与户外休闲系，3美国犹他州锡达城氢气研究所
肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)是一种使人衰弱的多系统疾病，其特征为严重疲劳、劳累后不适、认知障碍和自主神经功能障碍，但目前尚无获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的治疗方法。氢气(H₂)主要以富氢水(HRW)的形式给药，因其具有选择性抗氧化作用、抗炎活性，以及对线粒体和细胞稳态的支持作用，已成为一种潜在的治疗候选药物。这些机制与ME/CFS中涉及的多种生物学异常相契合，包括氧化应激、慢性炎症和能量代谢受损。这篇叙述性小型综述总结了与ME/CFS相关的机制证据，并评估了三项针对该人群的富氢水临床研究。尽管早期试验规模较小且方法学存在局限，但长期服用中剂量富氢水已被证明具有可行性，且在减轻疲劳、改善身体功能方面展现出初步益处，副作用通常较为轻微。在长期新冠(LongCOVID)患者中得出的相似研究结果进一步表明，氢气可能适用于相关的病毒后疲劳类疾病。该研究的主要局限性包括样本量小、依赖自我报告结果以及缺乏客观生物标志物。未来的研究应优先开展规模更大、控制更严格的临床试验，纳入远程生物识别和生物化学评估，以阐明其作用机制并识别出有反应的亚组。总体而言，氢气是一种前景良好、负担较低的辅助治疗方法，值得在ME/CFS患者中开展进一步研究。
1引言
肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)是一种复杂且常导致残疾的疾病，其核心特征为活动能力下降或受损、劳累后病情加重、睡眠无法恢复精力，以及认知功能障碍或直立不耐受(1)。该疾病影响全球数百万人，给社会带来了沉重负担生活质量，但人们对其了解仍十分有限，且目前尚无美国食品药品监督管理局(FDA)批准的治疗方法。传统疗法仅能缓解症状并提供支持性护理(2)肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征的潜在病理生理学具有异质性且受多因素影响。其中最常被证实相关的生物学异常包括线粒体功能障碍、氧化应激、慢性炎症以及自主神经系统失调(3-5)。这些过程被认为会导致能量代谢受损、神经认知症状出现，以及对躯体和心理应激的敏感性升高(5)。生物标志物的研发进展缓慢，而客观评估工具的缺失仍在阻碍诊断以及基于证据的治疗方案评估(6)。
鉴于这些挑战，人们对探索针对多个重叠病理领域的疗法的兴趣日益增加。氢气(H₂气体)因其选择性抗氧化特性、抗炎作用以及对线粒体和细胞稳态的支持作用，已成为一种潜在的候选疗法(7)。氢气可通过富氢水(HRW)安全给药，富氢水是通过将专用镁基片剂溶解于水中制得，可产生具有治疗浓度的溶解氢气。氢气已被美国食品药品监督管理局(FDA)授予“公认安全”(GRAS)认证，可用于饮料中。
近期在肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)中使用富氢水(HRW)的初步研究取得了令人鼓舞的结果，包括疲劳症状和身体功能的改善，且安全性良好(8,9)。基于这些早期观察以及氢分子疗法的机制合理性，本篇叙述性小型综述总结了在ME/CFS中使用氢气的理论依据，并对该人群的现有临床研究进行了批判性分析。
2氢疗法用于治疗肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征的作用机制原理
氢气(H₂)是一种小分子中性物质，可快速穿过细胞膜(包括血脑屏障)进行扩散(10)。当氢气溶解于水并以富氢水(HRW)的形式摄入后，会在全身分布并到达靶组织，进而发挥细胞保护作用(11)。该物质已在临床前和临床研究中得到广泛探讨，在多种疾病模型(包括以氧化应激和炎症为特征的疾病模型)中均展现出良好的安全性及潜在疗效(12)。氢的核心作用机制是其选择性抗氧化作用。与传统抗氧化剂不同，氢不会无差别地清除所有活性氧(ROS)。相反，它会选择性地降低细胞毒性最强的活性氧，即羟自由基(OH·)和过氧亚硝酸盐((ONOo-)),同时保留超氧化物和过氧化氢等信号分子(13)。这使得氢能够减轻氧化损伤，同时不破坏关键的氧化还原依赖性信号通路。此外，H2还能调节炎症信号通路。研究表明，它可下调白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-a(TNF-α)等关键促炎细胞因子，这一作用可能是通过抑制核因子-kB(NF-KB)通路实现的(14)。鉴于已观察到这些细胞因子水平升高在肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征患者的亚群中(15),这种抗炎效应可能具有特别重要的意义。
另一个重要机制与线粒体功能有关，该功能与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)相关，可能是疲劳和运动后不适等典型症状的基础(16)。据报道，氢气(H₂)可通过激活Nrf2通路来稳定线粒体膜电位、减少线粒体活性氧(ROS)生成并增强内源性抗氧化防御能力(17)。这些作用有助于提高线粒体效率和细胞能量代谢。近期研究发现，复合物III中的赖斯凯铁硫蛋白(RISP)是氢气的主要分子靶点，表明氢气会触发LONP1介导的RISP降解，短暂抑制复合物III活性和三磷酸腺苷(ATP)生成(18)。这种初始抑制随后会诱导线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt),并代偿性上调呼吸链组分，这与线粒体激素调节机制一致——通过该机制，氢气最终可描强线粒体的话应性和稳太(1Q)。此外，H2可能通过减轻中枢神经系统的神经炎症和氧化损伤来发挥神经保护作用(19)。鉴于肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征患者频繁出现记忆缺陷、脑雾等神经认知症状，这一机制尤为值得关注。H2还可能诱导温和的毒物兴奋反应，这类适应性细胞应激反应可增强机体对氧化和炎症损伤的抵抗力(20)。
最后，氢分子可能会影响肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征这类疾病中的自主神经系统功能，该病与心率变异性降低相关，这反映出副交感神经张力受损(21)。在一项针对富氢水对健康成年志愿者生活质量影响的为期4周的双盲安慰剂对照初步研究中(22),心率变异性的研究结果表明，富氢水组的交感神经和迷走神经机制均受到显著影响，而对照组则未出现这种情况。
3富氢水在肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征中的临床研究
截至目前，已有三项临床研究探究了富氢水(HRW)在肌性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)患者中的应用，这三项研究均由同一研究团队主导。这些初步试验在给药剂量、治疗时长和研究方法上各有不同，但共同为未来的研究奠定了初步基础。初步研究(23)是一项为期4周的随机对照试验(RCT),设定了高剂量的每日富氢水摄入方案。该方案要求受试者每天饮用五杯富氢水((≈12maHH₂/daan)),每杯水中溶解一片富氢片(10毫克/升),即250毫升水中加入一片。
受试者需取250毫升室温自来水，加入指定的富氢片，等待90秒使其溶解，随后一次性饮完整杯富氢水，因为氢气会快速逸散。该研究未发现症状或功能方面有显著改善，心率变异性(HRV)和唾液尿酸等检测的生物学指标也未出现变化。约一半的受试者出现了暂时性中重度不良反应，包括头痛和胃肠道不适。
尽管在相关的研究中，不良影响的报道极少在医学文献中关干慢性疾病的吸入疗法和富氡水试验。
在代谢综合征和糖尿病等疾病(24)的情况下，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)人群中经常报告的明显更高的药物敏感性可能是一个例外。或者，有可能是非标准的更高剂量本身((>12ma/dau)),而非该随机对照试验(HRW)中特定疾病的敏感性，引发了意外的不良反应。此外，30天的治疗时长可能过短，无法充分评估该干预措施的效果。
基于上述考量，一项远程开展的第二项预实验随机对照试验(8)采用了更常规的标准剂量((≈7.5ma))的高浓度康复水(HRW),即每日三次，每次1片溶于250毫升水中((>10ma/L),持续时长延长至8周。该试验还将参与者随机分配至心率生物反馈的对照条件组。在这项远程实施的预实验中，高浓度康复水(HRW)组在疲劳程度和自我报告的身体功能方面取得了小幅但具有统计学显著性的改善。副作用总体上较为轻微，主要表现为胃部不适和头痛，且发生率低于初始试验。生物反馈组未显示出任何显著益处。
鉴于8周试验中临床结果有小幅改善(8),一项近期完成的研究(9)将治疗周期延长至16周，让受试者居家饮用富氢水。受试者被随机分为两组，一组在整个16周内接受标准剂量富氢水治疗，另一组采用剂量递增方案(前8周为标准剂量，后8周为高剂量)。两种给药方案均使受试者的疲劳症状和身体功能出现了具有统计学意义且临床相关的改善(23)。然而，仅标准剂量组在抑郁和焦虑评分方面展现出额外获益。研究人员此前曾假设唾液尿酸水平可作为潜在生物标志物，但并未发现该指标出现显著变化。在全部受试者中，因受试者报告的持续疾病挑战，退出率处于中等水平(26%)。两种给药方案之间未出现显著差异，这表明标准剂量或许足以实现具有临床意义的治疗效果。这三项研发性研究共同证实了富氢水用于治疗肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征的可行性和初步疗效，尤其是在中等剂量、较长治疗周期的使用场景下。
4与长期新冠的相关性及重叠机制
一种被称为长期新冠(LongCOVID)或新冠后病症的新发疾病，与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)存在显著的临床重叠，症状包括疲劳、呼吸困难、认知障碍以及劳累后不适(24)。这些症状往往在病毒清除后仍持续很长时间，其诱因可能是持续的氧化应激、炎症反应和代谢功能障碍(25)。鉴于二者的这些相似性，针对长期新冠患者开展的高还原水(HRW)相关研究结果，可能对ME/CFS具有转化研究价值。例如，Tan等人(26)开展了一项为期14天的单盲安慰剂对照随机对照试验(RCT),探究高还原水对长期新冠患者的作用。结果显示，干预组在疲劳严重度量表上的疲劳评分显著降低((m<0.05)),且6分钟步行测试中的步行距离也显著增加((n<0001)),但在呼吸困难或抑郁症状方面未观察到显著变化。
长新冠与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征在症状学和治疗反应上存在明显重叠，这表明这两种疾病可能共享潜在的病理生理机制，包括氧化应激水平升高(24、26、27)。在这两类人群中观察到的对富氢水的温和但有意义的临床反应，支持进一步将氢气作为一种潜在的统一治疗方法进行研究。
5富氢水治疗肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征研究的局限性与挑战
尽管早期研究结果颇具前景，但在评估肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)中人类康复步行(HRW)的现有证据中，若干方法学和实际局限性对其形成了制约。首先，所有已发表试验的样本量均较小，这限制了统计效力和结果的可推广性。仅有一项研究(8)采用了安慰剂对照设计，其余研究则使用开放标签或活性对照的形式。其次，结局评估高度依赖疲劳自评量表和身体功能自评指标。尽管这些是ME/CFS研究中常用且临床适用的评估手段，但它们易受偏倚影响，尤其是在评估次数有限的跨月试验中，受试者可能出现不准确的回忆(28)。采用高频次数字化自评评估疲劳、身体功能及其他生活质量指标，有望减轻回忆偏倚，这得益于更短的回忆周期以及数据录入的便捷性，在家居试验中效果尤为显著(28)。
为减少三项远程开展的HRW试验中的回忆偏倚，除了在试验前后使用经过验证的问卷进行评估外，我们还安排了每周一次的数字日记症状评估。
肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征氢水试验的其他局限性包括缺乏客观生物标志物，这仍是一项持续的科学挑战。此外，尽管此类远程开展的试验具有独特优势，例如能提升可及性，尤其是对占肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征患者群体相当大比例(约25%)的居家患者(29),但这些试验也限制了收集客观生理数据的能力。最后，不同试验中给药方案和治疗时长的差异使得直接对比变得困难。目前缺乏关于肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征最佳氢剂量和时长的明确指南，这在方案标准化方面留下了空白(30)。综合来看，这些局限性凸显了开展更大规模、控制良好的试验的必要性，这类试验需纳入主观和客观结局指标，同时采用标准化的治疗方案和严格的盲法程序。
随着未来的试验纳入客观的生物标志物策略，这些工具或许还能让人们更清晰地评估富氢水处理相关的作用机制。关于氢气的抗氧化和抗炎作用，越来越多的证据(31)凸显了在肌性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)中检测氧化应激及相关代谢通路的重要性。将此类生物标志物评估整合到远程富氢水试验中，将有助于确定氢所带来的生理效应是否会在ME/CFS患者身上有所体现，并阐明目前已观察到的初步临床获益背后的作用机制
6未来研究方向
目前需要的是开展效力充足的随机对照试验，并结合生物标志物评估，以阐明氧化应激、全身性炎症等潜在机制。例如，对于目前缺乏客观诊断、疾病严重程度评估或临床结局衡量指标的疾病而言，采用便捷的低成本采血设备进行远程生物标志物评估，将是一项重要的突破。为此，近期用于生物标志物评估的便携式设备研发已催生了新的低负担技术，可让个体自行采集毛细血管血样用于代谢组学分析。这类便携式设备(如Tasso+和TAP设备)可用于居家检测和/或治疗监测。近期一项针对五名健康志愿者自行采集的毛细血管血样的分析结果显示，使用自行操作的肩式微型刀片设备采集的血样量充足，检测结果与实验室采集的静脉血样本相当。与由采血师实施的静脉穿刺相比，这些设备基本无痛、成本更低且更易获取，因此适合自行操作。这项新近研发的技术为推进远程开展的研究开辟了颇具前景的新方向，如今这类研究可在关键研究节点(如治疗中期、研究终止阶段等)纳入客观数据收集，从而助力在肌性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)等复杂疾病中开展生物标志物相关研究。
7结论
这项简短综述在初步试验中凸显了氢气在肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)中的治疗潜力。为惠及行动不便的患者，富氢水是一种可行且负担较低的干预方式，易于适配居家给药。初步研究表明，其在减轻疲劳和改善整体症状负担方面具有潜在益处，这与氢气已被证实的抗氧化和抗炎特性相符。尽管相关证据仍处于初步阶段，但这些发现为持续研究富氢水(HRW)作为ME/CFS安全且实用的辅助治疗手段提供了依据，理想情况下应通过设计严谨、整合生物标志物的临床试验来开展相关研究。