氢疗法是普世性抗衰新策略
本文作者来自意大利三家研究机构：a意大利博洛尼亚 IRCCS 大学医院医疗肿瘤学系b意大利博洛尼亚大学医学与外科学系c意大利贝卢诺蓝氢科学公司。博洛尼亚大学（意大利文：Università di Bologna；英文：University of Bologna）是一所坐落在意大利艾米利亚-罗马涅大区首府博洛尼亚的国际顶尖综合性研究型大学，创立于公元1088年-神圣罗马帝国时期，是世界上广泛公认的、拥有完整大学体系的第一所大学，被誉为“世界大学之母”。
图形摘要
氢气（H2）具有显著的抗氧化和抗炎特性，可选择性中和有害的自由基（羟基自由基（.OH）和过氧亚硝酸盐（ONOO-）），从而预防基因组不稳定性、线粒体功能障碍、细胞衰老和死亡，以及肠道菌群失调，这些均与衰老和衰老相关疾病的发生有关。摄入氢气可预防或延缓通常从50岁开始出现的衰老相关疾病，包括心血管疾病、癌症、代谢性疾病、肌肉骨骼疾病和神经退行性疾病。无论是在成年人还是老年人中，摄入氢气都可能进一步改善健康衰老状况，延缓生理机能衰退的发生。
1.引言
衰老是一个不可避免的过程，其特征是生理和认知功能的进行性损害，这是遗传、表观遗传、环境和随机因素之间复杂相互作用的结果（Guo等人，2022）。这一过程是多种病理状况（即心血管疾病、癌症、代谢性疾病、肌肉骨骼疾病和神经退行性疾病）发生的主要驱动因素之一，并伴随着死亡率的指数级增长（Gavrilov和Gavrilova，2019）。
越来越多的证据表明，衰老的功能衰退可归纳为12个进化保守的特征：基因组不稳定性、表观遗传改变、端粒缩短、蛋白质稳态丧失、巨自噬功能障碍、营养感应失调、线粒体功能障碍、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和菌群失调（图1）。此外，最近有人提出细胞外囊泡分泌的改变是衰老的一个新特征。这些特征彼此之间存在层级互联，并与最近提出的健康特征（即长期维持空间区室化、体内平衡以及对扰动和应激源的适当反应）相关。对秀丽隐杆线虫（C. elegans）的开创性研究表明，在胰岛素受体样基因daf-2中引入单个突变后，其寿命可延长一倍。从那时起，对衰老过程背后生物学机制的理解已得出这样的结论：衰老是非线性的可塑性过程，即使在复杂生物体中，也可能通过特定的遗传、饮食、药理和行为干预来调节。这些发现逐渐为衰老这一潜在可调节而非不可逆过程的新范式铺平了道路。因此，确定能够提高预期寿命和健康寿命的策略已成为衰老研究领域的主要目标之一。
由于已有优秀综述描述了衰老的分子和临床特征，在此我们基于当前研究，重点关注可能被氢气（H2）靶向的衰老及衰老相关疾病中的生物学过程（图2）。此外，还将讨论氢气作为对抗衰老相关疾病的创新预防和治疗策略的潜力与局限性。
2. 衰老的分子特征
2.1. 基因组不稳定性
基因组不稳定性是指细胞生命周期中DNA损伤的累积，这会改变其结
构和功能。基因组DNA和线粒体DNA（mtDNA）都会反复受到内源性因素（ 如DNA复制错误和氧化应激）和外源性因素（包括环境和生物因素）引起的损伤（Niedernhofer等，2018）。与基因组DNA相比，mtDNA更容易积累损伤，因为其高氧化微环境、快速复制速率、缺乏组蛋白保护以及有 效的DNA修复机制。大量证据表明，DNA损伤是导致衰老和与年龄相关的疾病（如痴呆症、心血管疾病和癌症）的重要因素之一。最近的一项研究显示，从1个月（相当于人类的早期童年）到30个月（相当于人类的百岁老人）的老鼠，其所有器官的基因组突变数量与衰老呈正相关。随着年龄的增长，DNA损伤的增加与DNA修复机制的老化失效有关，这一点在早老症患者中尤为明 显，遗传性DNA修复缺陷增加了DNA损伤的负担，加速了衰老过程。对于百岁老人而言，保持有效的DNA修复系统对于维持基因组稳定性和实现长寿至关重要。此外，癌症幸存者的观察进一步证实了DNA损伤 在促进衰老过程中的因果作用。接受放射治疗和化疗的个体比未暴露于这些基因毒性治疗的个体衰老得更快。
2.2. 表观遗传学改变
表观遗传改变是指那些能够遗传的基因组修饰，这些修饰会影响基因表达，但不会改变DNA序列。主要的修饰类型包括DNA甲基化、组蛋白修 饰、染色质重塑以及非编码RNA的调控作用。虽然最初认为表观遗传改变 是单向的，但现在认识到这是一个高度动态且可逆的过程，在细胞身份和功能的维持中扮演着核心角色。然而，表观遗传改变可能导致DNA构象变得更加开放，从而增加基因组不稳定的危险，进而促进与年龄相关的疾病。研究表明，随着年龄的增长，全球DNA低甲基化现象显著增加，尤其是在异染色质重复区域，同时一些基因启动子区域的CpG岛出现高甲基化，包括肿瘤抑制基因（Lu等，2023）。有趣的是，有人提出 DNA甲基化图谱可能预测晚年全因死亡率，CpG甲基化水平可用作人类年龄的可靠生物标志物。此外，染色质组织的变化和组蛋白的丢失是衰老过程中的一个共同特征，这些变化影响了染色质的可及性，从而导致与年龄相关的表型。事实上，组蛋白的过表达在酵母和果蝇中均能延长寿命。组蛋白可能经历甲基化和乙酰化等后修饰，这些修饰会导致基因表达的失调。特别是，体外和体内研究显示，与年龄相关的组蛋白H3的赖氨酸9位点（H 3K9me3）、H4K20me3、H3K27me3以及组蛋白H3的赖氨酸9位点（H3K9ac）的甲基化和乙酰化变化。具体而言，异染色质的减少以及H3K9me3和H3K27me3的下降已被观察到。